2026年10月12日，Jui-Yu Lin和Chuan-Yuan Lin在《Aesthetic Plastic Surgery》发表CaHA/CMC稀释与高倍稀释的叙述性综述，整理了2016—2025年的相关研究。它提供的是文献归纳与描述性分类，并非新材料试验或新的随机对照试验。［1］
对CaHA微球研发和采购而言，这篇综述提出了一个值得继续研究的问题：同一种颗粒进入不同载体和制剂状态后，哪些性能仍可由原料检验说明，哪些必须在复合制剂中重新测量？讨论稀释、流变和组织反应时，先区分这些评价对象，才能避免把制剂变化写成微球质量的提高。
颗粒与载体共同形成制剂的物理表现
CaHA/CMC由羟基磷灰石颗粒和羧甲基纤维素基载体共同构成。2024年的流变研究分别考察了特定CaHA/CMC成品与其CMC载体，观察到两者对稀释的响应不同。复合体系的测量结果因此不能简单归给某一个组分，也不能用单独CMC溶液的数据替代成品测试。［2］
在材料评价中，可以分别观察颗粒本身、颗粒在载体中的分布，以及整个制剂在受力时的响应。粒径和形貌描述颗粒；储能模量、复数黏度等参数描述特定条件下体系的黏弹性。将这些测量与组织随时间发生的变化联系起来，还需要相应的生物学或临床证据。
这一区分直接影响研发结论的写法。某个配方的G′较高，能够说明其在所用测试条件下的弹性响应较强；若要判断支撑持续时间、组织重塑或安全性，则应核对各自对应的研究终点。一个初始物理参数不能同时回答这些问题。
稀释改变制剂状态，不能用来证明微球质量提高
McCarthy等人的2024年研究报告，随水性稀释程度增加，所测CaHA/CMC的储能模量G′和复数黏度η*下降，损耗因子tan δ增大，凝聚性也发生变化。这些结果来自特定产品和实验条件，适合用于讨论该制剂的物理状态。［2］
从配方组成看，加入稀释液会改变固相比例、载体浓度和颗粒之间的相互作用条件。后续若比较分散和流动表现，应同时记录混合方式、测量时间及样品预处理。只写“稀释后更容易铺展”，不足以说明这种状态在不同样品或不同时间是否能够重复。
微球的物相、杂质和颗粒完整性则需要各自的检测。在没有发生化学变化或颗粒损伤的前提下，添加稀释液并不能提高CaHA纯度或证明结晶度更优。颗粒分布发生变化后是否带来不同的组织反应，应另行研究，不能从分散更容易直接推导出临床效果更好。
2025年的争论，涉及比较方法与临床解释的边界
另一项2024年研究测量了不同稀释状态CaHA/CMC的黏弹性，并与已发表的HA和PLLA相关数据比较。它试图描述物理参数可以调节到怎样的范围；不同材料间参数接近，并不自动构成长期表现相同的证据。［3］
2025年，Hicks和Öhrlund发表通信，对两相材料的流变解释、跨研究数据比较，以及从初始参数推导临床用途提出质疑。原研究作者在同日发表的回复中强调，CaHA/CMC复合凝胶可以进行流变表征，HA数据在其分析中用作物理参照，并不表示产品之间生化等同。评论与回复应结合阅读，不能只引用一方就把争论写成已定论。［4，5］
阅读这些研究时，还应查看材料来源、作者关系与利益披露。评论作者披露了Galderma任职关系；原研究及回复也披露了部分作者的Merz任职或合作关系。这些信息有助于理解论述背景，方法和结论仍需依据实验设计与数据判断。［3—5］
对制剂研发而言，可操作的做法是明确每项测试所回答的问题。流变测量用于比较受力和流动行为，挤出力测试反映指定装置下的推出阻力；组织反应、持续时间和临床风险则需要相应证据。测试温度、测量几何、频率、应变范围、剪切历史及针筒装置不同，都应在比较前说明。
标称25–45 μm之后，还需要确认哪些颗粒信息
在采购讨论中，“25–45 μm”应作为需要定义的规格条目。它可能表示约定的粒度范围、筛分区间或某种统计分布要求，供应商与开发企业应先确认其具体含义。现有的25–45 μm CaHA微球规格确认也应与测试方法和批次验收条件一起阅读。
例如，两批材料均报告D50为35 μm，只能说明它们在指定统计口径下的中位粒径相同，不能说明分布宽度和尾部相同。还需核对D10、D90、区间外颗粒及团聚体的处理方法，并注明采用体积还是数量统计。仪器原理、分散介质和分散步骤不同的结果，不能只按数字直接比较。
形貌评价同样需要统计基础。2024年的一项研究采用显微与图像分析方法比较特定CaHA和PLLA产品的颗粒形貌，为观察尺寸、形状和碎片提供了实例；该结果不能反向证明其他供应商原料具有相同特征。［6］原料批次评价仍应说明取样、视野选择、颗粒数量，以及完整颗粒、碎片和团聚体的判定规则。
粒度分析与SEM形貌观察应结合使用。粒度数据用于描述颗粒群体的尺寸分布，SEM则有助于识别颗粒形貌、破碎及团聚等特征。由于测试原理、取样方式和统计口径可能不同，两类结果应在明确方法差异的基础上交叉解释，不宜直接进行数值等同性比较。
CMC适配要在复合制剂中验证
即使CaHA微球不变，CMC规格、浓度和配方条件改变后，也需要重新测量复合制剂。评价时应记录所用CMC等级、与黏度有关的规格信息、配制条件及混合顺序，再观察颗粒是否均匀分布。单独的CaHA检验报告和CMC检验报告，只能分别说明原料检验情况。
复合样品还需考察加工、储存和使用模拟中的变化。可根据产品设计比较混合前后的颗粒完整性、取样位置之间的固相分布，以及规定观察时间内是否出现沉降或聚集。流变测试和挤出力测试也应使用一致的温度、样品放置时间和装置条件。
这些工作可帮助定位批次差异来自颗粒、载体还是加工过程。若原料指标相近而制剂结果不同，应继续核对分散和制备记录，而不是立即把差异归因于某个粒径值。原料规格的调整，也应依据这种配方验证结果。
从原料检验到批次和工艺变更管理
物相、组成和颗粒表征提供的是不同信息。XRD用于识别晶相，FTIR帮助分析特征化学基团，粒度与显微方法描述颗粒群体。面向具体制剂开发时，应明确每项结果用来控制什么风险或解释什么差异，避免只增加检测项目而缺少判断标准。
杂质、残留物、微生物和细菌内毒素等项目，应结合预期用途和产品风险评估确定方法与要求。某一客户的原料规格或COA限值，不宜作为所有注射制剂的通用标准。原料检验合格也不能代替最终制剂的验证。
原料来源、煅烧、分级及后处理发生变化时，应记录变更前后的批次与测试方法，再评价是否需要补充配方试验。CaHA颗粒的工艺变更与质量控制需要核对单项合格指标以外的变化：即使新批次仍满足原有D50或物相要求，也应比较分布尾部、形貌和表面状态。变更评价的目的，是判断材料是否仍适用于已经验证的配方和工艺。
CaHA/CMC结果不能直接移用于HA–CaHA体系
CMC与透明质酸（HA）是不同的聚合物，具体载体还取决于其规格、配方和加工方式。即使用相近粒径的CaHA微球，改变载体后也需重新评价分散、黏弹性和储存表现。以CMC为载体的稀释研究，不足以单独确定另一种聚合物体系的性能。
讨论“HA–CaHA复合体系”时，还应先确认研究对象是成品混合、共同配方还是其他制备形式，再确定哪些结果可以比较。原料名称或粒径接近，不能证明组分可直接替换，也不能证明不同成品具有等同的安全性和有效性。
新综述对上游材料评价提出了什么问题
该综述明确将其分类视为描述性工具，并指出现有证据存在异质性，不能当作已经验证的治疗算法。［1］材料研发可以据此梳理问题，但不能把综述中的应用讨论直接改写成原料合格标准或临床保证。
对CaHA微球开发而言，实际需要衔接的是三组记录：颗粒的规格与检验、与载体配合后的制剂测试，以及支持具体用途的后续验证。D50合格并不代表这三组记录已经齐全。把取样、测量方法、批次与工艺条件交代清楚，才能让下游判断现有资料支持到哪个开发阶段。
参考文献
- Lin JY, Lin CY. Diluted and Hyperdiluted Calcium Hydroxylapatite/Carboxymethylcellulose as a Technique Platform: A Narrative Review with Practical Taxonomy, Injection Mapping, and Safety. Aesthetic Plastic Surgery. Published online October 12, 2026. DOI: 10.1007/s00266-026-06378-x.
- McCarthy AD, Soares DJ, Chandawarkar A, et al. Dilutional rheology of Radiesse: Implications for regeneration and vascular safety. Journal of Cosmetic Dermatology. 2024;23(6):1973–1984. DOI: 10.1111/jocd.16216.
- McCarthy AD, Soares DJ, Chandawarkar A, et al. Comparative Rheology of Hyaluronic Acid Fillers, Poly-l-lactic Acid, and Varying Dilutions of Calcium Hydroxylapatite. Plastic and Reconstructive Surgery – Global Open. 2024;12(8):e6068. DOI: 10.1097/GOX.0000000000006068.
- Hicks JA, Öhrlund Å. Comparative Rheology of Hyaluronic Acid Fillers, Poly-l-lactic Acid, and Varying Dilutions of Calcium Hydroxylapatite. Plastic and Reconstructive Surgery – Global Open. 2025;13(2):e6561. DOI: 10.1097/GOX.0000000000006561.
- Soares DJ, McCarthy AD, Chandawarkar A, et al. Reply: Comparative Rheology of Hyaluronic Acid Fillers, Poly-l-lactic Acid, and Varying Dilutions of Calcium Hydroxylapatite. Plastic and Reconstructive Surgery – Global Open. 2025;13(2):e6504. DOI: 10.1097/GOX.0000000000006504.
- McCarthy AD, Hartmann C, Durkin A, et al. A morphological analysis of calcium hydroxylapatite and poly-l-lactic acid biostimulator particles. Skin Research and Technology. 2024;30(6):e13764. DOI: 10.1111/srt.13764.